Metodos contraceptivos no permanentes en gatos: que se está investigando

Para los dueños de gatos "normales" el control de la natalidad no supone demasiado quebradero de cabeza, puesto que la mejor opción a dia de hoy es la esterilizacion. Tenemos un post sobre las ventajas que supone esterilizar a tu gato o gata, tanto para ti como para ella. 

No obstante existen una serie de situaciones en las que la esterilización puede no ser la solución óptima: no se puede operar al animal, estamos hablando de un animal de cría o bien estamos hablando del control de natalidad de una población felina sin dueño... entre otras.

En algunos de estos casos puede ser interesante tender otra opción para controlar como y de que manera se evita que el gato o gata pueda reproducirse.

Desde los años setenta los investigadores empezaron a buscar métodos de control de la natalidad en perros y gatos. Los primeros estudios se centraron en buscar como montar una respuesta inmune frente a sustancias importantes en la reproducción, tales como hormonas.

Aunque mucho se ha trabajado desde entonces, el unico producto que ha superado las barreras como para verse comercializado en mascotas es el llamado Suprelorin, y tan solo para perros, aunque su uso en gatos está muy extendido. Existen otros productos utilizados en animales de granja.

La investigación sobre el control de la fertilidad en mascotas tiene la dificultad de no tener fondos suficientes, las farmaceuticas han evitado hacerlo por razones economicas y comerciales. En 2008 Gary Michelson, veterinario de EEUU fundador de la Found Animals Foundation,  creo un premio que lleva su nombre para aquel que encontrara una solución no quirurgica, segura y de bajo coste para el control poblacional de mascotas. Para ganar el premio, el metodo tiene que eliminar tanto la posibilidad reproductora como la conducta sexual asociada, cumplir con las normas de la FDA (US Food and Drug Administration) para ser comercializable y por ultimo, ser facilmente administrable (intravenoso, por ejemplo).

Ademas del premio, se tiene un fondo de 50 millones de dolares para becar a proyectos relacionados con este tema. Se han recibido muchas peticiones y varias lineas de investigación están en marcha, de las cuales podriamos agruparla en cuatro tipos. 

ANTÍGENOS y ANTICUERPOS

Para empezar a hablar de antigenos quizá deberias de saber lo que es un antígeno. Un antígeno es una sustancia (de naturaleza variable) que es capaz de unirse a un anticuerpo. ¿Y que es un anticuerpo? Un anticuerpo es una proteína que está presente en nuestro cuerpo y cuya misión es ayudar en la denfensa del organismo, es decir, forma parte del sistema inmune de los animales. Los anticuerpos son creados por unas células de nuestra sangre llamados linfocitos. Lo interesante de los anticuerpos, es que se unen de manera MUY especifica al antígeno concreto del que estemos hablando, algo asi como una llave que se mete en una cerradura. De tal manera que lo inactivan y a su vez avisan al sistema inmune para que esta sustancia sea destruida.

Anticuerpo, con su forma tipica de Y. Se une especificamente a los antigenos.

Los antigenos pueden ser sustancias que portan los microorganismos patogenos y que por tanto, reconocen y activan a nuestro sistema inmune para que nos defienda de ellos.

Pero en la investigación que nos ocupa, esta interesante propiedad de los anticuerpos se usa para crear anticuerpos artificiales que son especificos de alguna hormona o proteina que es importante para la reproducción. De tal manera que el sistema inmune en el cuerpo del animal "destruya" esa hormona y asi no pueda hacer su función (que seria provocar la conducta sexual del animal).

Por ejemplo, existe una hormona muy importante en los perros y gatos llamada gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH). La GnRH es sintetizada y liberada en las neuronas del hipotálamo. La sangre porta la GnRH a la glándula hipofisis, que contiene células gonadotropas donde la GnRH activa su propio receptor. 

En la hipófisis, la GnRH estimula la síntesis y secreción de lla hormona folículo-estimulante (FSH) y la hormona luteinizante (LH). Estos procesos son controlados por el tamaño y frecuencia de los pulsos de GnRH, así como por la retroalimentación de andrógenos y estrógenos. La baja frecuencia de pulsos de GnRH conduce a la liberación de FSH, mientras que la alta frecuencia de pulsos de GnRH estimula la liberación de LH.

La idea de los primeros estudios con anticuerpos fue crear anticuerpos especificos del receptor de la GnRH, de manera que éste se viera inutilizado y no pudiese activar la secuencia posterior. Esto resultaria en infertilidad. Esto valdría tanto para perros y gatos, machos o hembras.

Se han hecho estudios de infertilidad y seguridad de estos anticuerpos. Aunque son efectivos, es necesario revacunar periodicamente a los animales para mantener el efecto.

Mientras tanto, tambien se han investigado otros posibles antígenos como diana para crear anticuerpos que desarrolen infertilidad.
Uno de ellos son los antígenos presentes en la zona pelucida. De hecho, ya existe una vacuna antifertilidad para la fauna salvaje que basa su mecanismo en estos antígenos, pero se hace a partir de ovarios porcinos, y la idea para usarlo en mascotas sería crearlo de forma recombinante (por decirlo de alguna manera, in vitro).

La zona pelúcida (ZP) es una zona que rodea el ovario de los mamíferos y que tiene importantes funciones en la fecundacion y posterior desarrollo embrionario. Aunque las proteínas que forman esta zona aparecen en muchas especies de mamíferos, son ligeramente distintas dependiendo de la especie. Las de cerdo presentar reactividad cruzada con otras especies y por ello se utilizan en la vacuna antes mencionada. Lo que hacen los anticuerpos en este caso es bloquear estas proteínas del ovulo de tal manera que bloquean la fecundación.

Sin embargo, la vacuna desarrollada para la vida salvaje no tiene efecto anti fertilidad en gatos, confirmando que las diferencias entre las proteinas felinas y porcinas son demasiado grandes.

Hay que tener en cuenta que en esta opción se estudia tanto la manera de conseguir una infertilidad temporal como permanente. La infertilidad temporal puede ser interesante para criadores, mientras que la permanente para el control poblacional felino de gatos ferales.

Los anticuerpos tienen tambien la habilidad de fomentar un tipo de respuesta inmunitaria u otra dependiendo de que trozo de la proteína identifiquen (epítopos). Existen epítopos que estimulan a los linfocitos B y otros que estimulan a los linfocitos T, ambos células del sistema inmune pero con funciones distintas.

El epítopo del antígeno que se une al anticuerpo de forma específica puede hacer que el anticuerpo estimule tipos celulares distintos

Si estimulan a las células B, responsable de la inmunidad humoral, es decir, aquella que actúa meniante más anticuerpos, podremos modularla y probablemente sea reversible. Si estimulan a los linfocitos T citotóxicos, celulas encargadas de matar a otras células que tengan el antígeno para el cual se han "excitado", entonces podría ser irreversible, ya que estaríamos destruyendo a los óvulos.

NO SOLO INYECCIONES.... OTRAS FORMAS DE INOCULAR LA SUSTANCIA

Además de meter mediante jeringa en vena, se están investigando biomateriales tipo "parche" que vayan liberando poco a poco, atraves de la piel, la sustancia anti fertilidad, sobre todo despues de una inyeccion, como método de alargar su efectividad.

De hecho, seria mejor algun tipo de liberacion "pulsátil" (a veces si, a veces no) mejor que una liberación lenta. El motivo de esto es que una liberacion lenta y continuada puede llevar al sistema inmune a desarrollar tolerancia y que se pierda la efectividad (de hecho las vacunas antialergia se basan en esto).

Otra forma de liberación de las sustancia podría ser inyectar un vector viral que exprese proteinas de gonadotropia o zona pelucida. Un vector viral es un virus modificado para que sirva de "recadero" metiendo una información genética en las celulas del propio perro o gato. Los virus tienen la habilidad de meterse en nuestras células y obligarlas a sintetizar proteinas que ellos portan en su interior. Si en vez de proteinas viricas les metiesemos proteinas de interes, el virus insertaria el ADN que lleva instrucciones para generar proteinas de forma indefinida mediante las celulas del perro o gato.

Los virus en la naturaleza son malos porque nos "utilizan" para meter su ADN y generar mas virus. Pero, ¿que tal si les obligamos a generar otras proteinas que no son las suyas y nos interesan?

AUMENTANDO LA RESPUESTA INMUNE

El sistema inmune es complejo, y a veces generar una vacuna o una respuesta inmunitaria lo suficientemente fuerte para que tenga efecto no es tan sencillo.
 Las vacunas de DNA son una alternativa interesante. Estas vacunas no llevan proteínas frente a las cuales queremos inmunizar al animal, sino fragmentos de ADN que llevan la información para sintetizarlas. Se  suelen inyectar intradermicamente y no en vena, de manera que generan un tipo de respuesta inflamatoria que aumenta su efectividad. Las células de la zona inyectada incorporan el ADN iyectado en su interior y producen entonces la proteina. De esta manera, no hacen falta virus ni nada, y se va generando poco a poco la proteina en la zona inyectada.

CITOTOXINAS

Si al anticuerpo añadimos una sustancia tóxica, hacemos que esta sustancia tóxica no solo sea mortal para las células, sino que ademas sea muy especifica " para que tipo"  de células es tóxica (recordemos que en anticuerpo es muy selectivo para unirse). Esto ya se utliza para el cáncer y podría ser un metodo interesante para desarrolar infertilidad.

Es importante escoger la proteína a la que se unirá de forma específica al anticuerpo. Si no elegimos bien y esta proteina aparece en muchos tipos celulares, no solo en los que nos interesa destruir (como el ovulo, por ejemplo), podriamos estar haciendo una escabechina. El anticuerpo llevará la toxina a todos esas celulas y las matará.

Algunas neuronas en el cerebro tienen gonadotropina, como hemos dicho, esta hormona se secreta alli. El problema de que el anticuerpo llegue hasta el cerebro es que el cerebro es muy selectivo con el tipo de sustancias que deja pasar desde la sangre. Podriamos decir que hay una barrera que protege al cerebro de anticuerpos que podrían causar problemas.

Pero tambien hay otras células fuera del cerebro que sintetizan gonadotropina y que serían más accesibles para los anticuerpos. Lo que no se conoce todavía, es si al matar a esas células podrían replicarse. Si hay células madre en esa zona que reemplazen a las células muertas, el método no sería de mucha utilidad.

Se ha pensado tambien que sería más fácil atacar de este modo a óvulos o espermatozoides. De hecho, lo mas sencillo sería atacar a los óvulos puesto que las hembras nacemos con una cantidad limitada de ellos (los machos generan una cantidad variable alo largo de toda su vida).

FALSA GONADOTROPINA O AGONISTAS

¿Que ocurriria si sintetizamos en un laboratorio una molecula muy similar a la gonadotropina, pero con alguna modificación que la hiciese permanentemente unida a los receptores? Que se uniria a los receptores de gonadotropina a largo plazo mientras que la gonadotropina real no lo hace. Es decir, ocuparía el sintio de la gonadotropina real, impidiendo que esta hiciese efecto. Esa es la premisa de los "agonistas", que al unirse de esta forma a los receptores, hacen que estos estén continuamente generando la señal  de creacion de LH y FSH. Al principio esto no tiene ningun efecto, pero tras dos semanas venga a estimular los receptores sin descanso, los receptores se "cansan" y dejan de hacer su función. De esta manera se deja de crear LH y FSH y la cascada hormonal se interrumpe: infertilidad.

Esta técnica ya se ha usado en humanos para tratar enfermedades relacionada con hormonas (ciertos cánceres, endometriosis, pubertad temprana...).  Se han desarrollado como implantes subcutáneos que van dando la sustancia poco a poco. De hecho, este es el método que se utiliza actualmente en mascotas, el famoso Suprelorin.

El Suprelorin es una sustancia llamada desloreina que actua de la manera que acabamos de explicar, y se trata de un parche que dura de unos 6 a 12 meses. Lo ha desarrollado la empresa Virbac. En Europa su uso está permitido para perros macho. Pero no es raro su uso en gatos de forma "extraoficial".
Dado que el Suprelorin tiene una eficacia limitada en el tiempo, no podría usarse de modo permanente, lo cual seria util para esterilizar colonias felinas, por ejemplo. Se ha investigado si el uso de Suprelorin en cachorros recién nacidos podría dejar esteriles a gatitos o cachorros, resultando en un retraso de la publertad, pero en ningun caso dejándolos estériles.

En un post aparte hablaremos del uso de Suprelorín en gatos de forma más profunda.

SILENCIAMIENTO GÉNICO

Aunque todas las células de nuestro cuerpo tienen el mismo ADN, no todas tienen la misma función y eso es porque no utilizan todo el ADN, sino la parte que les interesa para su función. Es como si todos tuviesemos una librería enorme en casa, pero solo usasemos parte de ella, la que nos sirve para nuestro trabajo.
Una manera que tiene la célula de regular que genes usa y cuales no usa, es el silenciamiento génico. Este proceso, por el cual la célula "inutiliza" un gen para que no sea usado, hace uso de una molécula llamada ARN de interferencia.  Los ARN de interferencia son muy específicos para el gen al que se unen, y una vez unidos, impiden que el gen sea puesto en funcionamiento.
Hace ya tiempo que se investiga como podríamos usar ARN de interferencia para "silenciar" los genes que no interesan, en veterinaria se ha investigado su uso en hemofilia en perros con un buen éxito.
El uso de esta herramienta para el control de la natalidad necesita tres requisitos: elegir bien los genes que queremos silenciar, escoger un buen medio de llevar el ARN, y llevarlo hasta la célula de interés.
El medio de trasporte suelen ser virus modificados, que introducen el ARN en las células para los cuales están programados infectar. Se han hecho varias aproximaciones para usar esta técnica en células del hipotálamo o de los testículos en gatos.

EN RESUMEN....

De momento, el único método no quirúrgico que ha alcanzado el "mercado de mascotas" en Europa es el Suprelorín, ceptado para perros machos aunque usado tambien en gatos machos y hembras. Pese a ello, la necesidad de otros métodos no quirurgicos es muy alta, debido a que el Suprelorin no ofrece esterlizacion a largo plazo, necesaria para el control de la natalidad felina.
Esperemos que la investigación en este tema no decaiga, puesto que es de gran interés para el bienestar de la población de gatos que viven sin dueño.

¿QUIERES SABER MAS?

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/rda.12862
https://www.acc-d.org/docs/default-source/Resource-Library-Docs/accd-e-book.pdf?sfvrsn=0